青年期のドーパミン輸送体の遮断により、成人のドーパミン機能、衝動性、攻撃性が増加する

分子精神医学 (2023)この記事を引用

敏感な発達期は神経回路を形成し、適応を可能にします。 しかし、それらはまた、発達の軌道を乱す可能性のある要因に対して脆弱性も生み出します。 感覚系の発達から切り離された敏感期の現象とメカニズムの理解はまだ不足していますが、病気の病因とリスクを理解するためには不可欠です。 ドーパミン系は青年期の行動を制御し形成する上で極めて重要であり、その間に可塑性が高まるため、ドーパミンシグナル伝達の干渉が長期にわたる行動に影響を与える可能性があります。 ここで私たちは、このドーパミン感受性期間とその行動への影響についてのメカニズムの洞察を得ようとしました。 マウスでは、生後 (P) 22 日目から 41 日目までにドーパミントランスポーター (DAT) を遮断すると、成人期のアンフェタミン (AMPH) 行動刺激に対する攻撃性と感受性が増加します。 今回、我々はこの感受性ウィンドウをP32-41まで精密化し、成人の行動の変化と神経相関があるとして、インビトロおよびインビボでのドーパミン作動性ニューロンの発火増加を特定した。 攻撃性は衝動性の強化や認知機能障害によって生じる可能性があり、ドーパミンは作業記憶と動機付けられた行動を調節します。 したがって、これらの行動領域を評価したところ、P32-41 DAT 遮断は衝動性を増加させるが、成人期の認知、作業記憶、または動機には影響を及ぼさないことがわかりました。 最後に、光遺伝学を利用してドーパミンニューロンを駆動することにより、SNcドーパミン作動性活性ではなくVTAドーパミン作動性活性の増加が、思春期のDAT遮断後に観察されるGo/NoGo課題における衝動的行動の増加を模倣することを発見した。 私たちのデータを総合すると、攻撃性と衝動性の発達上の起源についての洞察が得られ、最終的には関連する神経精神障害の診断、予防、治療戦略を改善できる可能性があります。

敏感な発達期における神経の可塑性は、生物に環境の変化に適応する能力を与えます。 脳回路が形成され成熟するにつれて、その使用と活動は、初期の神経接続を強化または弱めるための有益なフィードバックを提供します [1]。 これらの可塑性の高い発達の窓は、進化の観点から成功しています[1、2]。 しかし、敏感期の可塑性は個体発生経路の不適応的な変化を可能にし、病理学的行動や神経精神障害のリスクを高める可能性もあります[3]。

モノアミン系は成熟脳における調節的役割で古典的に知られているが、人生初期の神経発達プロセスにも影響を及ぼし[3]、それによって感受性期の可塑性によって支配される個体発生経路を変化させる可能性がある。 顕著な例は、生涯にわたるモノアミンオキシダーゼ A (MAOA) 活性の機能低下または消失に起因する攻撃的行動です [4,5,6,7]。 マオア機能の遺伝的喪失の行動表現型は、マウスとヒトで保存されている[5、8]。 しかし、成人期の慢性的な薬理学的 MAOA 遮断では、これらの効果は再現されません。 遺伝的 maoa 欠損症における攻撃性の高まりの起源は、実際、本質的に発生的およびドーパミン (DA) 作動性です。なぜなら、攻撃的な表現型は、P22 から P41 までの一過性の発生的 MAOA または DAT 遮断、または妊娠介入によって模倣できるためです [4、6]。 ここでは、より狭い治療ウィンドウを使用して P22-41 期間を改良します。

P22-41 DAT 遮断後のマウスの攻撃性の変化は、成人期のアンフェタミン (AMPH) に対する運動反応と正の相関関係があります [6]。 さらに、AMPH に対する行動反応の増加は、DA システムの機能亢進と関連しています [9、10]。 さらに、線条体の DA および DOPAC 含有量は、思春期前後の MAOA 遮断後に増加し、VTA DA 作動性活性の刺激が攻撃性を引き起こす可能性があります [6]。 これらの発見を総合すると、DA作動性活性が思春期周辺期のDAT遮断の結果として変化することが示されています。 ここでは、スライスと生体内電気生理学を使用してこの仮説を検証します。